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BRAF 돌연변이는 새로운 표적 요법으로 표적화 (치료) 할 수있는 일부 암세포의 DNA 변화입니다. BRCA 돌연변이와 같이 사람들에게 익숙한 일부 유전성 돌연변이와 달리 BRAF 돌연변이는 일반적으로 세포가 암세포가되는 과정에서 출생 후 획득됩니다. 흑색 종의 약 절반에서 BRAF 돌연변이가 발견됨에 따라 이러한 돌연변이를 표적으로하는 약물은 전이성 흑색 종의 생존율을 크게 향상 시켰습니다. BRAF 돌연변이는 일부 비소 세포 폐암, 결장암 및 기타 종양 유형에도 존재합니다. 종양의 게놈 검사는 이러한 다른 유형의 암이 돌연변이를 표적으로하는 약물에도 반응 할 수 있는지 확인하는 데 중요합니다.BRAF 돌연변이가 무엇인지, 다른 유형의 암에서의 빈도, 현재 이용 가능한 검사, 치료 옵션, 그리고 삼중 요법과 같은 최근의 발전을 정확히 살펴볼 것입니다.
기초
암은 일련의 유전자 돌연변이 또는 기타 게놈 변형이 정상 세포를 암 세포로 변형 할 때 시작됩니다. "운전자 돌연변이"라고하는 이러한 돌연변이 중 일부는 종양의 성장을 유도하는 단백질을 암호화합니다. "표적 가능한 돌연변이"또는 "실행 가능한 돌연변이"라는 용어를들을 수 있습니다. 이것이 의미하는 바는 암세포의 돌연변이 또는 기타 변경이 종양의 성장을 늦추거나 멈출 수있는 사용 가능한 약물에 의해 "표적화"될 수 있다는 것입니다.
종양 유전자와 종양 억제 유전자
대부분 암은 종양 유전자와 종양 억제 유전자 모두에서 일련의 돌연변이가 발생한 후에 발생합니다. 원 종양 유전자는 세포 성장과 분열을 자극하는 데 중요한 단백질을 암호화하는 정상 유전자입니다. 이 유전자는 주로 자궁에서 태아가 발달하는 동안 활동하며, 성인의 경우 단기간 동안 조직 복구를 돕습니다. 돌연변이가 발생하면 원 종양 유전자가 종양 유전자가됩니다. 이 유전자는 온 포지션에 갇혀있는 자동차의 가속기로 생각할 수 있습니다. BRAF는 돌연변이시 발암 유전자가되는 원암 유전자입니다. 세포 증식을 자극하는 단백질의 지속적인 생산을 초래합니다.
종양 억제 유전자는 손상된 DNA를 복구하거나 복구 할 수없는 세포를 제거하는 기능을하는 단백질을 암호화하는 유전자입니다. 이러한 유전자가 손상되면 비정상 세포가 계속해서 성장하고 번식 할 수 있습니다. BRCA 유전자는 종양 억제 유전자의 예입니다.
BRAF 유전자
BRAF 유전자는 7 번 염색체에서 발견되는 원 발암 유전자이며 돌연변이되면 종양 유전자가됩니다. 이 유전자는 세포 외부에서 핵으로 신호를 보내는 단백질 (세린-트레오닌 키나아제)을 암호화하여 세포 성장을 유도합니다. 2002 년에 발견 된 암 유전자는 현재 한 가지 이상의 암 유형에서 중요한 동인으로 알려져 있습니다.
BRAF가 흑색 종의 중요한 "동인"이지만 BRAF 돌연변이만으로는 암 발생에 책임이 없습니다 (암이 발생하려면 적어도 하나의 다른 돌연변이가 필요합니다). 혼자서 돌연변이는 양성 두더지의 발달로 이어질 수 있습니다.
유전성 대 후천 유전자 돌연변이
후천적 (체세포) 유전자 돌연변이 (세포가 암세포가되는 과정에서 출생 후 획득되는 돌연변이)와 부모로부터 유전되는 돌연변이 인 유전성 (생식 계열) 돌연변이의 차이점에 대해 간략하게 논의하는 것이 중요합니다.
암과 관련된 BRAF 돌연변이는 거의 항상 후천적 돌연변이입니다. 최근 몇 년 동안 많은 주목을받은 BRCA 돌연변이와 달리 이러한 돌연변이는 사람의 부모로부터 유전되지 않으며 할 수 없다 아이들에게 물려 받으십시오. 그들은 암세포에만 존재하고 신체의 모든 세포에는 존재하지 않습니다. 획득 된 돌연변이는 종양학에서 훨씬 더 흔합니다.
유전성 (Germ-Line) 대 획득 된 (체세포) 유전자 돌연변이
종류
BRAF 유전자에는 30 가지 이상의 다른 유형의 돌연변이가 발생할 수 있으며 가장 일반적인 유형의 돌연변이는 암 유형에 따라 다를 수 있습니다.
BRAF V600E 및 BRAF V600K
흑색 종의 경우 BRAF V600 E 및 BRAF V600K가 BRAF 돌연변이의 약 90 %를 차지합니다 (BRAF V600E가 가장 일반적 임).
비 V600 BRAF 돌연변이
폐 선암의 경우 BRAF 돌연변이의 약 50 %에서 80 %는 비 V600 변종입니다. 대장 암에서 22 ~ 30 %는 비 V600 변종입니다.
BRAF 돌연변이의 종류
과학은 치료 및 예후와 관련하여 다양한 유형의 BRAF 돌연변이를 평가하는 것과 관련하여 초기 단계에 있습니다. 2019 년 연구에서는 비소 세포 폐암에서 BRAF 돌연변이를 조사했습니다. 이들을 다른 임상 적 특성을 가진 세 가지 클래스로 분리합니다. 미래에는 일반적으로 BRAF 돌연변이가 아닌 BRAF 돌연변이의 하위 집합을 치료하도록 특정 치료법이 설계 될 수 있습니다.
BRAF 돌연변이가 암의 성장을 주도하는 방법
BRAF 유전자는 B-Raf라는 단백질을 암호화합니다 (청사진). BRAF 유전자의 돌연변이는 돌연변이가 단백질의 연속 생산을 초래하므로 "활성화 돌연변이"라고합니다. B-Raf 단백질의 지속적인 존재는 차례로 세포가 분열하고 성장할 수 있도록 지속적으로 신호를 보냅니다.
B-Raf 단백질은 여러 가지 방식으로 세포 성장에 영향을 미치는 신호 전달 경로 (RAF-MEK-ERK)의 일부입니다. 이 경로 :
- 세포 증식 촉진
- 세포 생존 촉진
- 분화 보조제 (분화는 세포가 특정 기능을 갖도록 성숙하는 과정입니다)
- 이동 보조 (세포 이동)
- 아폽토시스 (세포 사멸 또는 자기 파괴)를 억제합니다.
이 경로는 배아 발생 과정에서 자궁에서 매우 중요하지만 성인에서 지속적으로 활성화되면 통제되지 않은 세포 성장 (암)이 발생할 수 있습니다.
암 치료의 어려움 중 하나는 암세포가 단순히 지속적으로 성장하는 세포의 클론이 아니라 자유 로워지고 퍼지는 능력, 세포사를 피하는 능력 등과 같은 다른 특성을 가지고 있다는 사실에 있습니다. 그들은 또한 지속적으로 변화하고 있으며 현재 치료법에서 벗어날 수있는 새로운 돌연변이를 개발하고 있습니다.
암세포와 정상 세포 : 어떻게 다릅니 까?BRAF 돌연변이가있을 수있는 암
현재, BRAF 억제제에 대한 반응과 빈도는 다양하지만 BRAF 돌연변이가있는 여러 유형의 암이 발견되었습니다.
BRAF 돌연변이는 암 치료가 어떻게 변화하고 있는지 보여주는 한 예입니다. 과거에 암은 일반적으로 유형에 따라 치료되었습니다 (예 : 유방암 또는 결장암 치료). 대조적으로 BRAF 억제제는 현재 "종양 불가지론"약물. 이것은 약물이 효과가있을 수 있음을 의미합니다. 다른 유형 암 (예 : 흑색 종, 폐암 및 결장암) 하는 한 암세포는 종양의 성장을 일으키는 동일한 유형의 돌연변이를 가지고 있습니다.
BRAF 돌연변이에 대한 연구를 읽는 것은 혼란 스러울 수 있습니다. 용어 "BRAF 야생형"또는 BRAF WT가 종양을 설명하는 데 사용되는 경우 아니 BRAF 돌연변이가 있습니다.
흑색 종
BRAF 돌연변이는 다수의 흑색 종에 존재하며, 이들의 발견은 전이성 또는 국소 진행성 흑색 종 (IIIB 기 또는 IIIC 기)을 가진 일부 사람들의 전망을 바꾸는 치료법으로 이어졌습니다. 흑색 종의 약 40 ~ 60 %에 존재하며 약 90 %는 BRAF V600E 돌연변이이며 나머지 대부분은 BRAF V600K입니다.
BRAF 돌연변이는 다음과 같은 일부 사람과 일부 종양에서 더 흔하게 나타납니다.
- 흑색 종이있는 젊은 사람들
- 만성적 인 태양 손상이없는 신체 부위에서 발견되는 종양 (항문 흑색 종과 같은 점막 종양은 BRAF 돌연변이 발생률이 높음)
- 표재성 퍼짐 또는 결절성으로 분류 된 종양
BRAF 양성인 종양도 뇌로 퍼질 가능성이 더 높은 것으로 보입니다.
비소 세포 폐암 (폐선 암)
BRAF 돌연변이는 폐선 암이라고하는 비소 세포 성 폐암 유형을 가진 소수 (약 3 %)의 사람들에게 나타납니다. 이것은 비 흡연자, 여성 및 질병에 걸린 젊은 사람들에게 가장 흔한 유형의 폐암입니다.
폐 선암의 경우 BRAF 돌연변이는 종양이 진단 될 때 존재할 수 있지만 내성 돌연변이 (이미 다른 표적 요법 (예 : EGFR 억제제)로 치료 된 암에서 발생하는 돌연변이)로 더 자주 발견됩니다. 저항성 돌연변이는 이전에 표적 치료법으로 확인되었던 종양이 약물이 표적화하는 경로를 우회하여 다시 성장할 수 있도록합니다.
대장 암
BRAF 돌연변이는 결장암에서 흔하지 만 주로 "산발성"(비유 전성) 암에서 발생합니다. 린치 증후군 환자와 같은 유전성 결장암에서 BRAF 돌연변이가 나타나는 것은 매우 드문 일입니다. 이런 식으로 돌연변이의 존재는 암이 유전 적 근거를 가지고 있는지 여부에 대한 정보를 제공 할 수 있습니다.
BRAF 돌연변이가있는 결장 종양이 더 흔합니다.
- 여성
- 노년기에 진단받은 사람들
- 대장 암 가족력이없는 사람
- 우측 결장암 환자에서
결장 종양에서 BRAF 돌연변이를 다루는 치료는 과거에는 상대적으로 효과가 없었지만 새로운 삼중 치료는 훨씬 더 많은 가능성을 제공합니다.
털이 많은 세포 백혈병
BRAF 돌연변이는 털이 많은 세포 백혈병에서 비교적 흔합니다. BRAF 돌연변이의 존재는 모세포 백혈병을 다른 B 세포 림프종 또는 백혈병과 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
갑상선 암
BRAF 돌연변이는 많은 역 형성 갑상선암 (치료하기 어려운 매우 공격적인 종양)과 유두 상 갑상선암의 최대 절반에 존재합니다. BRAF 돌연변이는 여포 성 갑상선암, 수질 암 또는 양성 종양에서 발견되지 않으므로 돌연변이의 존재는 다양한 유형의 갑상선암을 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
유두 상 갑상선암의 경우 BRAF 돌연변이의 존재는 재발 위험이 더 높고 림프절로 퍼집니다.
장 액성 난소 암
BRAF 돌연변이는 장 액성 난소 암 환자에서 비교적 흔합니다. BRAF 억제제가 치료에 효과적 일 수 있다는 사실은 또 다른 이유입니다. 모두 난소 암에 걸린 여성은 돌연변이 검사를 받아야합니다 이외에 BRCA 돌연변이.
난소 암과 관련된 비 BRCA 유전자 돌연변이기타
BRAF 돌연변이는 여러 다른 암에서 발견되었지만 드물게 (보통 3 % 미만) 치료와 관련하여 돌연변이의 중요성은 아직 알려지지 않았습니다. 이들 중 일부는 다음과 같습니다.
- 비호 지킨 림프종
- 급성 림프 아 구성 백혈병
- 담도 암
- 위암, GI 기질 종양
- 식도암
- 에 펜디 모마
- 신경 교종
- 담관암
- 랑게르한스 세포 조직 구증
- 신경절 신경종
BRAF 돌연변이와 관련된 기타 조건
암과 관련된 BRAF 돌연변이는 거의 항상 체세포 (후천적 돌연변이)이지만, 후천적 돌연변이와 유전 적 돌연변이는 모두 심 안면 피부 증후군, 누난 증후군, 에르 드 하임 체스터 병 및 거대 흑색 세포 모반과 같은 일부 비암 관련 상태의 원인이 될 수 있습니다.
테스팅
BRAF 돌연변이 검사는 BRAF 돌연변이가 발견 된 사람과 그렇지 않은 사람 모두에게 중요합니다. 돌연변이가있는 사람들은 일정 기간 동안 암을 제어 할 수있는 상당한 기회가있는 치료를받을 수 있습니다. 그러나 테스트는 돌연변이가없는 사람들에게도 중요합니다. 예를 들어 흑색 종에서 BRAF 억제제 사용 없이 BRAF 돌연변이는 실제로 종양의 진행으로 이어질 수 있습니다.
흑색 종, 비소 세포 폐암, 결장암, 장 액성 난소 암 및 기타에 대한 지침에 따라 검사를 권장합니다.
행동 양식
현재 BRAF에 대한 여러 가지 테스트 방법을 사용할 수 있습니다. DNA 시퀀싱 (예 : 차세대 시퀀싱)은 시간이 걸리지 만 다양한 유형의 BRAF 돌연변이와 치료할 수있는 다른 많은 변경을 감지 할 수 있기 때문에 표준입니다. 더 빠른 테스트 (PCR)를 수행 할 수 있지만 V600E 돌연변이 만 감지합니다.
종양 검사 대 액체 생검
역사적으로 생검을 통해 얻은 조직 샘플에 대한 테스트는 금본위 제였습니다. 불행히도 조직 생검은 침습적이며 항상 가능한 것은 아닙니다. 최근 몇 년 동안 혈액에서 종양 DNA (무 세포 DNA) 조각을 찾는 간단한 혈액 검사가 게놈 검사를위한 추가 옵션을 제공했습니다. 액체 생검은 경우에 따라 조직 생검과 비슷한 것으로 밝혀졌지만, 많은 종양 학자들은 조직과 혈액 샘플 모두에서 게놈 검사를하는 것이 이상적이라고 생각합니다.
불화
불일치의 개념은 진행성 암을 앓고있는 사람들에게 중요한 개념입니다. 어떤 사람들은 유방암이 변할 수 있다는 것을 알고있을 수 있습니다. 예를 들어, 에스트로겐 수용체 양성이었던 종양은 진행되거나 퍼지면 음성이 될 수 있습니다 (반대의 경우도 마찬가지). BRAF 돌연변이와 같은 게놈 변경도 마찬가지입니다.
이러한 이유로 많은 종양 전문의는 재시험 종양이 진행되거나 퍼지면 (설사 차세대 시퀀싱은 이전에 수행되었습니다). 종양 내에서도 불일치가있을 수 있으므로 종양의 일부는 BRAF 돌연변이가 있고 다른 일부는 그렇지 않습니다. 액체 생검의 잠재적 이점은 종양에 존재하는 돌연변이를 감지 할 수 있지만 생검 된 특정 영역에서는 보이지 않는다는 것입니다.
일반적인 시나리오는 진행되는 폐 선암입니다. BRAF는 일반적으로 저항 돌연변이, 그것은 아니 초기 검사에는 존재하지만 종양이 진행될 때 존재할 수 있습니다.
암은 지속적으로 변화하고 새로운 돌연변이를 개발합니다. 흑색 종에서는 전이가 원발성 종양보다 BRAF 양성일 가능성이 더 높습니다.
치료 의미 (BRAF / MEK 억제제)
BRAF 돌연변이의 존재와 관련된 몇 가지 중요한 치료 의미가 있습니다. 테스트의 중요성을 강조합니다. BRAF 양성 종양 인 일부 종양은 암 성장을 제어하기 위해 표적 요법으로 치료할 수있을뿐만 아니라 BRAF 돌연변이를 보유한 종양은 다음에 다르게 반응 할 수 있습니다. 다른 화학 요법 또는 면역 요법과 같은 치료 형태. BRAF 돌연변이가있는 종양은 임상 적으로 다르게 행동 할 수 있으므로 BRAF 돌연변이의 존재는 종양의 예후에 대한 정보를 제공 할 수도 있습니다.
BRAF 억제제
BRAF 억제제는 암세포가 BRAF 돌연변이가있는 종양에서 성장하는 데 사용하는 경로를 표적으로하는 약물입니다. 화학 요법 약물과 달리이 약물은 암세포를 "죽이는"것이 아니라 세포 성장과 분열로 이어지는 신호 경로를 차단하여 종양의 성장을 제어합니다. 따라서 그들은 (보통) 암을 "치료"하지 않지만 때때로 상당한 기간 동안 암의 성장을 제어 할 수 있습니다.
결합 요법
BRAF 억제제는 신호 경로의 다른 지점에서 종양의 성장을 억제하는 약물 (예 : MEK 억제제)과 함께 가장 자주 사용됩니다.흥미롭게도, BRAF 억제제에 MEK 억제제를 추가하는 것은 실제로 적음 BRAF inhibtor를 단독으로 사용하는 것보다 부작용. 이 조합은 또한 더 오랜 기간 동안 작동하는 것으로 보입니다.
트리플 테라피
흑색 종과 결장암 모두에서 BRAF 억제제와 MEK 억제제를 다른 약물과 결합하는 것은 임상 시험에서 가능성을 보여주었습니다.
BRAF 억제제
현재 승인 된 세 가지 BRAF 억제제가 있습니다. 이 약물은 돌연변이 된 BRAF 유전자에 의해 암호화 된 단백질을 직접 공격합니다.
- 젤 보라 프 (베 무라 페닙) : 2011 년 BRAF V600E 돌연변이 용으로 승인 된 최초의 약물입니다.
- Taflinar (dabrafenib) : Taflinar는 2013 년에 V600 E 및 V600K 돌연변이 모두에 대해 승인되었습니다 (Mekinist와 함께)
- 브라프 토비 (엔코 라페 닙)
MEK 억제제
- 메키 니스트 (트라 메티 닙)
- Cotellic (코비 메티 닙)
- 멕 토비 (비니 메티 닙)
전이성 흑색 종
전이성 흑색 종에서 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 조합을 사용하는 것은 많은 사람들에게 "게임 체인저"였습니다. 치료받은 사람들 중 약 2/3가 BRAF 양성으로 밝혀진 종양을 가진 사람들이 반응 할 것입니다. 새로운 조합 (예 : Braftovi 및 Mektovi의 조합)은 더 잘 작동하거나 더 오래 제어 할 수 있습니다. 이전의 표준 (화학 요법 약물 다카르 바진)과 비교하여 이러한 표적 요법은 무 진행 및 전체 생존을 모두 증가시킬 수 있습니다.
안타깝게도 암은 거의 항상 일정 시간이 지나면 이러한 약물에 내성이 생깁니다. 일반적으로 1 년 이내에.
당황
BRAF 돌연변이가있는 전이성 흑색 종 환자를위한 최상의 치료법을 선택하는 데는 현재 어려움이 있습니다. 표적 치료는 효과가있을 가능성이 높지만 잠시 동안 만 질병을 제어합니다. 대조적으로, 면역 요법은 효과가 적지 만 어떤 경우에는 장기간 질병을 통제 할 수 있습니다. 치료법이 아니라 "지속적인 응답.’
전이성 흑색 종에 대한 표적 요법 (BRAF + MEK 억제제)은 반응률이 높지만 평균적으로 약 1 년 정도 지속됩니다. 면역 요법은 반응률이 더 낮지 만 때로는 훨씬 더 오래 지속됩니다.
트리플 테라피
표적 요법 (BRAF 및 MEK 억제제)과 체크 포인트 억제제 (PD-1 및 PD-L1 억제제)로 알려진 면역 요법 약물의 조합을 평가하는 임상 시험이 진행 중입니다. 여기에는 2019 년 6 월에 발표 된 몇 가지 유망한 연구가 포함되며, 적어도 일부 사람들에게는이 조합이 더 긴 반응을 가져올 수 있음을 시사합니다.
- Taflinar와 Mekinist와 Keytruda (pembrolizumab)의 조합
- Zelboraf와 Cotellic과 Tecentriq (atezolizumab)의 조합
III 기 흑색 종
BRAF 억제제와 MEK 억제제의 조합은 재발 위험을 줄이기 위해 국소 진행성 흑색 종 (예 : IIIB 기 및 IIIC 기) 환자에게도 사용할 수 있습니다 (보조 요법).
흑색 종에 대한 보조 요법폐암
BRAF 억제제 Taflinar와 MEK 억제제 Mekinist의 조합은 연구에서 64 %의 반응률로 BRAF V600E 돌연변이로 비소 세포 폐암을 치료하도록 승인되었습니다. 지침은 또한 BRAF 돌연변이가있는 사람들이 반응 할 가능성이 적기 때문에 PD-L1 수치가 높은 경우에도 BRAF 돌연변이 (Keytruda)가있는 사람들에서 1 차 면역 요법을 피할 것을 권장합니다.
대장 암
많은 수의 비유 전성 결장암에는 BRAF 돌연변이가 있지만 BRAF와 MEK 억제제의 조합을 사용한 연구는 낮은 반응률을 보였습니다 (BRAF 억제 만 사용하면 약 5 %, 조합 사용시 12 %).
과거에는 BRAF 돌연변이의 존재로 인해 결장암이 EGFR 억제제에 반응하지 않을 수 있다고 생각되었지만 이는 종양의 다른 유전 적 변화에 의존하는 것으로 보입니다. 결장암의 경우 BRAF 돌연변이는 있지만 KRAS 돌연변이는없는 종양은 세툭시 맙 또는 파니 투 무맙과 같은 EGFR 억제제에 잘 반응하지 않을 수 있습니다.
BRAF + MEK + EGFR 억제제
2019 년 연구에 따르면 BRAF 억제제 인 Mektovi, MEK 억제제 Braftovi 및 EGFR 억제제 Erbitux (cetuximab)와 함께 삼중 요법을 사용하면 BRAF V600E 돌연변이를 가진 사람들 사이에서 반응률이 높아지고 생존율이 훨씬 더 길어지는 것으로 나타났습니다.
저항
불행히도 대부분의 종양은 시간이 지나면 이러한 표적 치료에 내성이 생깁니다. 저항이 발생할 때 추가 표적을 확인하고 치료할 수 있기를 희망하면서 발생하는 저항 돌연변이를 평가하는 연구가 진행 중입니다.
Verywell의 한마디
BRAF 돌연변이를 둘러싼 과학은 아직 젊지 만 돌연변이가있는 종양이있는 일부 사람들의 삶의 길이와 질을 모두 연장 할 수있는 승인이 이미 존재합니다. 유전체 검사를 통해 더 많은 사람들이 효과적인 치료를받을 수있을뿐만 아니라 암의 자연사에 대한 이해가 향상되고 있습니다. 질병과 싸우기 위해 새로운 치료법이 개발됨에 따라 중요한 것입니다.
그러나 과학이 매우 빠르게 발전하고 있기 때문에 모든 의사가 모든 암과 관련된 모든 변화를 파악하기는 어렵습니다. 귀하의 질병에 대해 배우고, 2 차 (또는 제 3의) 소견을 받고, 잠재적 인 임상 시험에 의문을 제기하고, 자신을 옹호하는 것은 모두 암에 대한 최상의 치료를받는 데 중요합니다.
암 환자로서 자신을 옹호하는 방법